化疗诱导卵巢癌中髓系细胞驱动的空间受限性T细胞衰竭

文章背景

抗肿瘤免疫在高级别浆液性卵巢癌（HGSC）的预后中扮演了至关重要的角色，但其在标准化疗过程中所发生的适应性变化尚未被完全了解。在肿瘤发生与发展过程中，恶性细胞依赖复杂的细胞间相互作用以逃避宿主免疫系统的监视，而T细胞的耗竭将导致其功能减退。部分耗竭的T细胞可通过免疫检查点阻断（ICB）疗法得以重新激活。作为最常见的卵巢癌亚型，HGSC具有高度的侵袭性，通常采用一线新辅助化疗（NACT）治疗不可切除或伴有并发症的患者，但大多数患者最终会发展为治疗耐药性。空间技术的发展为深入探索肿瘤微环境提供了新的可能性，尤其是ICB的疗效受相邻细胞间空间相互作用的影响。深入理解化疗期间肿瘤生态系统重塑的空间动态变化，对优化卵巢癌治疗策略至关重要。

多组学技术

本研究采用多组学技术，以揭示化疗对卵巢癌肿瘤微环境的深远影响。

文章结论

研究发现化疗改变了卵巢癌的肿瘤微环境，髓系细胞驱动的T细胞耗竭主要发生在特定空间区域，如“髓鞘网”（Myelonets）和肿瘤-基质界面。化疗还增强了巨噬细胞与CD8+T细胞之间的相互作用，NECTIN2-TIGIT信号轴在临床前免疫检查点阻断反应中显示出预测作用，可能为改善卵巢癌治疗提供新的免疫治疗策略。研究表明，化疗对卵巢癌肿瘤微环境中的细胞组成、分布及相互作用产生了显著影响。

差异分析

GeoMx空间转录组学揭示了不同CD8+T细胞和髓样细胞丰度区域之间途径活性的差异。通过功能性免疫学平台的验证，抗TIGIT和抗PD-1联合治疗在化疗后卵巢癌中的效果显示，NECTIN2-TIGIT信号轴在治疗响应中发挥了关键作用。

研究总结

本研究通过多组学分析深入探讨了化疗对卵巢癌肿瘤微环境的影响，揭示了化疗后CD8+T细胞的衰竭与髓系细胞的相互作用在卵巢癌免疫逃逸中的重要地位。在髓系细胞密集区域，化疗导致CD8+T细胞显著浸润，同时引发了T细胞衰竭。髓系细胞与T细胞相互作用通过NECTIN2-TIGIT信号轴增强，进而促进了T细胞的免疫抑制状态。此外，化疗改变了肿瘤微环境的空间结构，使得髓系细胞与CD8+T细胞的相互作用在肿瘤间质和髓系细胞丰富的区域尤为突出。

通过免疫治疗平台的进一步验证，抗TIGIT疗法在化疗后展现出潜在的治疗效果，尤其是在TIGIT高表达的CD8+T细胞中，其在接受免疫检查点抑制剂治疗后表现出更强的活化响应。这些发现揭示了髓系细胞驱动的T细胞衰竭在化疗后的免疫逃逸中的核心作用，提示通过靶向NECTIN2-TIGIT信号轴或可有效改善化疗后患者的免疫治疗反应，为卵巢癌免疫治疗提供了新的策略。

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