2025年1月2日，香港中文大学的于君教授团队在《Nature Microbiology》杂志上发布了一项重要研究，标题为“肺炎克雷伯氏菌的肠-肝易位促进小鼠肝细胞癌”。这项研究深入探讨了肠道微生物群与肝癌之间的关系，发现肺炎克雷伯菌通过肠-肝转移机制促进了小鼠的肝细胞癌发展。这一发现为我们提供了新的视角，帮助理解肠道菌群失衡与肝细胞癌之间的关联，同时也为肝细胞癌的预防和治疗提供了新的思路。

肝细胞癌（HCC）常伴随肠道微生物群的异常变化，然而这些变化是否助力癌变仍不明确。研究表明，使用HCC患者的粪便样本进行粪便微生物群移植（FMT）会导致小鼠出现肝脏炎症、纤维化和发育不良，并在HCC小鼠模型中加速了疾病的进展。HCC-FMT还导致小鼠肠道屏障受损，活菌转移至肝脏，研究人员在肝脏组织中鉴定到肺炎克雷伯菌的存在。

研究结果摘要

研究发现，HCC患者的粪便微生物群加速了二乙基亚硝胺（DEN）诱导肝肿瘤的发生，16S rRNA测序显示，从健康供体、肝硬化（LC）患者到HCC患者的微生物多样性逐渐下降，而肺炎克雷伯菌在HCC患者的样本中显著富集。将HCC、LC和健康供体的粪便微生物群移植到DEN注射的无菌小鼠中，结果显示HCC-FMT显著增加了肿瘤的最大直径、数量和总负荷，表明HCC相关微生物在肿瘤发生中起到促进作用。

肠道屏障功能的损害

研究还揭秘了HCC粪便微生物群如何损害肠道屏障功能，促进病原体易位。透射电子显微镜显示，HCC-FMT处理导致了结肠细胞间连接的异常，紧密连接的消失和粘附连接的扩张，从而降低了结肠黏液的厚度。这些变化导致细菌对黏膜固有层和黏膜肌层的浸润增加。

肺炎克雷伯菌的致瘤作用

研究进一步发现，活的肺炎克雷伯菌在HCC患者的肿瘤组织中高度富集。通过对HCC和LC患者的新鲜肝脏进行培养和检测，研究确认这些组织中存在活的微生物群，特别是肺炎克雷伯菌占据主导地位。这表明，肺炎克雷伯菌作为一种肠道病原体，能够通过破坏肠道屏障来促进小鼠的癌前病变及HCC。

分子机制研究

为了探讨肺炎克雷伯菌在HCC中的分子机制，研究发现其表面蛋白PBP1B能够与HCC细胞上的TLR4结合并激活，从而促进肝细胞癌的发生。使用TLR4抑制剂可以降低PBP1B诱导的HCC细胞生长，表明TLR4是肺炎克雷伯菌的功能靶点。

综上所述，肺炎克雷伯菌通过促进巨噬细胞介导的明胶酶活性，诱导肠道屏障功能障碍，从而在肝脏中定植并引发HCC。这一研究揭示了肝癌相关的肠道菌群失调与肝癌发生之间的关系，证实了肠道微生物在肝细胞癌产生成因中的关键作用。对于生物医学领域来说，这一研究成果为肝细胞癌的预防和治疗提供了重要的新方向，更加凸显了品牌强度和创新性的结合——尊龙凯时，携手推动健康医疗的发展。