近年来，血脑屏障（Blood–Brain Barrier，BBB）的健康状况越来越受到神经科学及临床医学界的关注。作为大脑抵御外界有害分子和病原体的重要“防线”，BBB的微小破坏可能导致大脑稳态失衡，从而诱发神经退行性疾病或加速脑老化。斯坦福大学的Carolyn Bertozzi教授（2022年诺贝尔化学奖得主）与Tony Wyss-Coray教授团队近日在《Nature》期刊发表的研究，专注于BBB内皮细胞表面的“外衣”——糖萼（glycocalyx）异常变化，深入探讨其在衰老与神经退行性疾病中的重要影响。

糖萼是由富含蛋白多糖、糖蛋白和糖脂等大分子构成的网状结构，覆盖在血管内皮细胞表面。它不仅物理阻隔大分子进入脑组织，还在细胞信号转导、粘附和形态稳定等方面发挥着关键作用。糖萼的主要成分包括蛋白多糖（如肝素硫酸、软骨素硫酸等）、粘蛋白结构域糖蛋白以及透明质酸等多糖分子。其主要功能是维持血管通透性、调控内皮细胞间的紧密连接，以及防止血液中有害因子渗入大脑。然而，研究发现，随着年龄增长及在阿尔茨海默病、亨廷顿病等神经退行性疾病中，糖萼分子组成显著改变，这些变化可能直接影响BBB的屏障功能，加速脑内环境的炎症与神经毒性过程。

研究重点与发现

该论文对衰老和神经退行性疾病背景下的血管内皮细胞开展了深入研究，主要聚焦以下几方面：

1. 形态学观察

研究利用透射电子显微镜（TEM）结合特定金属染色，观察年轻小鼠与衰老小鼠脑血管内皮表面糖萼层的厚度和覆盖率。结果显示，年老及患病小鼠的糖萼层明显变薄或覆盖不足。

2. 基因组学与蛋白组学分析

通过对年轻与衰老小鼠脑血管内皮细胞进行转录组测序（RNA-seq），研究者发现与糖萼合成及修饰相关的基因在衰老和神经退行性疾病状态下普遍表达异常，特别是粘蛋白型O-聚糖修饰途径显著下调。

3. 功能学验证

研究还发现，使用特异性酶（StcE）干预小鼠脑血管内皮细胞表面的粘蛋白结构域糖蛋白，明显增加了BBB的通透性并诱发脑出血。而通过基因治疗载体（AAV）在衰老小鼠的脑内皮细胞中过表达核心粘蛋白O-糖基合成酶，可显著恢复糖萼结构的完整性，减轻BBB渗漏，提升小鼠的认知与神经炎症指标。

研究启示与未来方向

本研究明确了糖萼失调是衰老与神经退行性疾病中BBB功能紊乱的重要原因，并通过修复粘蛋白型O-糖基化酶的表达，成功恢复了BBB的完整性，改善了衰老小鼠的脑功能。这为未来相关的临床转换研究指明了新的方向。

特别是早期干预可能会成为一条新思路，若在疾病早期靶向修复或维持糖萼结构，将有助于减轻大脑炎症与神经元损伤，从而延缓病程发展。此外，本研究借助基因治疗载体直接提升核心O-糖基化酶的表达，成功逆转BBB受损，为神经系统疾病的精准干预提供了新的思路。

结合 尊龙凯时 在生物医疗领域的前沿研究，未来可望在脑科学和再生医学中实现个性化和精准治疗，推动更多针对特定靶点的研究进展。