前沿新模式药物或称为先进疗法，是一种超越传统小分子药物的创新治疗方法，能够更精确、高效地针对复杂疾病。这些新模式药物主要用于治疗传统疗法难以奏效的疾病，尤其是那些被认为“无药可用”的病症。根据BCG的《2024年新药模式报告》，这些新模式在制药和生物技术行业的管线价值中预计将达到1680亿美元，相较于2023年增长14%。到2029年，分析师预测前十名的药物中将有九种是新模式。

尽管抗体仍然占据后期临床前管线的大部分，但在早期阶段也出现了许多其他类型的药物，例如更适合细胞内靶点的寡核苷酸。这些寡核苷酸虽具潜力，但在开发过程中面临独特挑战，尤其是在临床前测试方面。一个主要挑战与体内测试有关，由于人类和非人类灵长类动物（NHP）核酸碱基序列高度保守，因此通常选择这些动物进行测试，但其成本昂贵。即便如此，NHP也可能无法准确预测人类的反应，例如2006年单克隆抗体TGN1412的1期临床试验就表明NHP的反应与人类并不相同，导致健康志愿者出现危及生命的健康问题。因此，在进行体内研究之前，确保对寡核苷酸的递送、安全性和有效性有足够的信心至关重要，这有助于降低研究风险。

为了实现这一目标，临床前测试工具需要进行现代化，以更好地以人为本。新方法（NAM）如器官芯片（OOC），为解决许多开发挑战提供了可行的解决方案。随着2022年FDA现代化法案的通过，监管机构也开始支持在适当情况下使用新方法替代传统动物实验来评估药物的安全性和有效性。

在接下来的几期中，我们将深入探讨寡核苷酸疗法为何越来越受到关注，它们在ADMET（吸收、分布、代谢、排泄和毒理学）开发过程中的挑战，以及人类OOC模型如何帮助克服这些挑战。下一期中，我们将通过两个与葛兰素史克公司（GSK）和阿斯利康（AstraZeneca）合作的OOC案例，展示OOC在该领域的独特优势，以更好地支持或证明体内NHP或人体研究的经济合理性。

基于寡核苷酸的疗法，或称为基于RNA的疗法，涉及干扰特定RNA的短寡核苷酸序列，包括反义寡核苷酸（ASO）、RNA干扰（RNAi）、小干扰RNA（siRNA）、微RNA（miRNA）及适配体（aptamers）。人们对寡核苷酸疗法的关注源自对人类基因组及其与多种疾病的遗传关联的深入理解。此外，寡核苷酸类药物的研发过程相较于传统小分子药物更为迅速，且对各类规模的研发机构具有较高的可及性。从1998年至2024年，约有18种基于寡核苷酸的疗法获得市场批准。

近年来，寡核苷酸类疗法取得了显著进展，其中一个关键因素是递送系统的进步，例如脂质纳米颗粒（LNPs）和N-乙酰半乳糖胺（GalNAc）偶联技术，使得药物能够精准靶向肝脏治疗肝病。例如，2016年获批的药物Patisiran（商品名Onpattro）就利用LNPs将siRNA递送至肝脏。随后在2019年，通过GalNAc偶联技术靶向肝脏的Givosiran（商品名Givlaari）也获得批准，专用于急性肝卟啉病的治疗。这一靶向机制依赖于存在于肝细胞表面的无唾液酸糖蛋白受体（ASGPR），通过内吞作用迅速进入细胞并释放药物，以此实现治疗效果。

随着对GalNAc基础疗法的持续研究，诺和诺德（Novo Nordisk）于2021年收购了Dicerna，进一步推动这一领域的发展。诺和诺德的高管Marcus Schindler指出，产品管线中相当一部分是寡核苷酸类药物，表明该公司在药物发现方面的投资正在加速。

然而，基于寡核苷酸的药物开发仍存在多个挑战，特别是在ADMET方面。寡核苷酸通过多种机制实现其药理作用，但动物模型并不总能有效预测人类反应。尽管可以使用替代性寡核苷酸（surrogate oligonucleotides）作为一种解决方案，但其根本的局限性仍然存在。而计算模拟（in silico）和体外实验（in vitro）方法各自也存在局限。其中，在肝病的寡核苷酸治疗开发及其ADMET评估期间，还需迎接诸多挑战。

OOC被证明在提高寡核苷酸药物临床前测试预测能力方面具有重要意义。OOC，也称为微生理系统（MPS），整合了构建特定器官级响应的技术，以模拟实际生理环境。这些模型通常使用人原代肝细胞（PHHs）并结合肝脏免疫细胞培养形成3D微组织，能够持续模拟血流和气体交换，极大提升了肝细胞的存活和功能。因此，OOC能够帮助研究人员更有效地筛选药物，将具有潜力的候选药物推向后续试验，使得临床前研究更加经济合理。

通过现代化的临床前测试工具，尤其是基于OOC的技术，制药和生物技术公司如尊龙凯时，正在不断推动ADMET研究的边界。我们期待在下期文章中，通过与葛兰素史克（GSK）和阿斯利康（AstraZeneca）合作的案例，进一步探讨OOC的优势以及其在药物研究中的应用前景。

尊龙凯时将继续致力于推动生物医疗的前沿研究，确保为未来的医药创新提供支持与赋能。