研究背景

家族性高胆固醇血症（FH）是一种由基因突变所致的遗传性疾病，例如LDLR基因突变。患者自出生以来即暴露于极高的低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平，这导致早发的动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）。然而，仅依靠LDL-C水平来区分FH患者与普通高胆固醇血症（HC）个体存在一定挑战。此外，FH的临床诊断通常依赖于遗传检测和荷兰脂质临床网络评分（DLCNS），但遗传检测的普及率较低，且DLCNS在某些患者（如LDL-C在190-220 mg/dL范围内）可能导致漏诊。因此，亟需一种更加高效的生物标志物来辅助诊断。

FH患者的分类包括遗传确诊（genFH，n=114）和临床诊断（clinfH，n=22），其样本来自意大利、俄罗斯等国家。对照组包括健康人群（n=586）和普通高胆固醇血症患者（HC，n=55）。

Olink蛋白组学关键作用

在标志物筛选中，从264种蛋白中快速锁定了FGF-5，其NPX值在FH患者中表现出显著的差异（log2FC ＞1，P <0.0001），ROC曲线分析显示AUC值为0.99。此外，利用机器学习模型（XGBoost算法），确认FGF-5为首要预测因子，并排除其他蛋白的干扰，包括BMP-6和CASP-8。在意大利、俄罗斯和荷兰等独立队列中，FGF-5的表达趋势一致，为后续的ELISA验证提供了基础。

亮点结果

在FH患者中，FGF-5水平显著上升。与基因诊断高胆固醇血症患者组（genFH）相比，其血浆FGF-5水平（NPX值）几乎是对照组的两倍（log2倍数变化1，P <0.0001）；ROC曲线下面积（AUC）达到0.999（95%CI: 0.989-1.000），显示出接近完美的特异性与敏感性。独立验证队列（俄罗斯）的结果一致（AUC=1.000）。即使在与LDL-C匹配的genFH与HC组之间，FGF-5仍显著区分（AUC=0.969）。

其他蛋白标志物方面，机器学习模型还识别出了差异蛋白，如BMP-6、CASP-8和OPN，但FGF-5在所有队列中均显示出一致的显著性。FGF-5的选择在机器学习模型中被评估为最重要的蛋白。

生物学意义与机制探讨

FGF-5参与调控细胞增殖和分化，通过与FGFR受体结合激活MAPK、Ras等信号通路，这可能与FH患者的白细胞端粒缩短及心血管重塑相关。在临床应用方面，该方法可以补充DLCNS的不足，FGF-5有助于识别LDL-C中等升高但DLCNS评分低的FH患者。此外，在资源有限的地区，FGF-5检测可以作为FH筛查的一线工具，替代遗传检测方案。

写在最后

本研究通过Olink血浆蛋白组学和机器学习方法发现FGF-5是一种有前途的FH诊断生物标志物。FGF-5能够有效地区分FH患者（包括基因确诊和临床诊断的病例）与健康个体，为FH的早期诊断和管理提供了新的思路。未来研究需要进一步验证FGF-5的临床应用价值，包括开发多标志物联合评分（如FGF-5与炎症蛋白的结合）以提升诊断效能；探讨FGF-5在FH心血管并发症中的病理机制；以及推动FGF-5检测的临床转化，弥补遗传检测的不足。尽管如此，本研究也存在一定局限性，例如FH队列的样本量较小，需在更大规模的队列中进行验证；研究的对象主要集中于高加索人群，需拓展到其他种族；最后，FGF-5在FH中的具体作用机制尚待进一步研究。

通过以上探讨，FGF-5有望在FH的早期诊断中扮演重要角色，进而改善患者的预后。关心健康的您，选择尊龙凯时，让您的生命更有保障。