今天分享的是发表于《Journal of Nanobiotechnology》（IF：126）的一项综述，题为“Recent advances in engineered exosome-based therapies for ocular vascular disease”。本综述专注于眼新生血管疾病（ONDs）的外泌体疗法。ONDs，包括角膜新生血管（CoNV）、年龄相关性黄斑变性（AMD）、糖尿病视网膜病变（DR）等，具有异常血管生成的核心特征，是全球视力损伤的主要原因之一。其病理机制涉及缺氧、炎症和氧化应激的恶性循环，影响着治疗效果。

研究表明，缺氧通过激活HIF-1α/VEGF轴促进血管新生，炎症因子加剧血管渗漏，而氧化应激则破坏血管屏障，三者形成相互强化的恶性循环。现有抗VEGF疗法存在耐药性、频繁注射及无法改善组织修复等局限，而外泌体因其高生物相容性、低免疫原性、强靶向性及可负载多种生物活性分子，成为ONDs治疗的新型递送平台。

本综述系统梳理了外泌体的特性、工程化策略及在ONDs中的应用，为临床转化提供了参考。

1. ONDs的病理机制

眼新生血管疾病（ONDs）的核心驱动因素为缺氧、炎症和氧化应激的协同作用。缺氧通过HIF-1α上调VEGF，促进内皮细胞增殖和血管渗漏；炎症细胞释放的TNF-α、IL-6等破坏血-视网膜屏障，同时刺激VEGF分泌；氧化应激通过ROS损伤线粒体，激活MAPK等通路，进一步加剧病理过程。这三者形成了“缺氧-炎症-氧化应激”的恶性循环，推动疾病进展。

2. 外泌体的特性与递送优势

外泌体是30-150nm的胞外囊泡，其主要来源于内体成熟为多泡体（MVBs），通过与细胞膜融合释放，并可通过内吞或膜融合被靶细胞摄取。其核心优势包括：膜表面富含CD9、CD63等四跨膜蛋白，天然靶向眼部细胞；脂质双层结构保护cargo不被降解，延长作用时间；低免疫原性可减少眼部炎症风险，因此成为理想的眼部药物递送载体。

3. 外泌体的工程化策略

为了提升外泌体的靶向性和cargo负载效率，需通过工程化改造进行优化。分离方法如超速离心、尺寸排阻色谱（高纯度）、免疫亲和分离（靶向特定亚群）；cargo加载策略包括电穿孔（高效加载RNA，效率超过70%）、超声（低损伤加载疏水药物，效率50-70%）和化学偶联（稳定加载蛋白）。混合系统（如外泌体-脂质体杂交载体）结合两者优势，可显著提升稳定性和负载量。

4. 外泌体在ONDs中的应用

外泌体通过抑制异常血管生成、调节炎症、促进修复，在多种ONDs中展示了治疗潜力。在CoNV中，肿瘤细胞来源的外泌体（B16-Exo）通过递送JAK2蛋白抑制T细胞增殖，减少新生血管，延长角膜移植片存活时间；在DR中，工程化外泌体（EXOKV11）加载抗血管生成肽KV11，减少无血管区和新生血管丛；在AMD中，黑磷量子点修饰外泌体（BREs）通过调节葡萄糖代谢抑制CNV。

5. 外泌体应用的挑战

外泌体在ONDs中的应用面临诸多挑战，包括规模化生产中外泌体的异质性高，现有分离方法缺乏标准化，影响批次一致性；在稳定性方面，其对温度、pH敏感，需开发冻干或膜修饰技术以延长保质期；而在眼部递送中，角膜上皮及BRB限制穿透效率，需要优化表面修饰以增强药物的穿透能力。

结论

外泌体作为新型递送平台，在ONDs治疗中展现出显著优势：天然靶向性减少脱靶效应，多种cargo负载能力可同时调控血管生成和炎症等多个通路，工程化改造进一步提升了其疗效。目前研究已证实外泌体在CoNV、DR、AMD等模型中的潜力，但临床转化仍需克服规模化生产、稳定性优化及监管标准建立等瓶颈。未来应着重于个性化外泌体的开发、与抗VEGF的联合疗法以及标准化协议的制定，以推动其从基础研究走向临床应用，为ONDs患者提供更安全、高效的治疗选择。

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